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Leonard y Sheldon son dos cerebros privilegiados que comparten piso y, aunque ambos se han doctorado en física y son capaces de calcular las probabilidades sobre la existencia de universos paralelos, no tienen ni la menor idea de cómo relacionarse socialmente, especialmente con las chicas. Penny, una vecina recién llegada, altera la vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon. Penny es una chica tan normal que también perturba al resto: mientras que a Wolowitz se le disparan las hormonas cada vez que la ve, Rajesh se muestra incapaz de emitir un solo sonido en su presencia.